Home » Kwaliteit van zorg – Kwaliteit van leven – Themapagina » Kwaliteitsstandaard Bijnieraandoeningen » Diagnostiek: generieke module

5.3.1. Inleiding

In dit hoofdstuk wordt een beschrijving gegeven van de module “Diagnostiek”. Deze beschrijving is tot stand gekomen in samenwerking met de volgende partijen: Bijniervereniging NVACP, BijnierNET, de NIV en NVE (incl. LWEV).

Diagnostiek: generieke module

5.3.2. Module Diagnostiek

Het meten van hormoonconcentraties, basaal of tijdens een dynamische (functie) test, speelt een essentiële rol bij de diagnostiek van bijnieraandoeningen. Voor een goede interpretatie van het onderzoek is het van belang om te letten op de verschillende factoren die invloed kunnen hebben op de uitkomst van de bepaling. Factoren die van invloed kunnen zijn op het onderzoek zijn bijvoorbeeld onderliggende ziekten, medicatiegebruik, het tijdstip van de dag en de wijze waarop het onderzoek wordt uitgevoerd. Daarnaast is er ook expertise en ervaring nodig bij de interpretatie van de soms discrepante uitslagen.

In Nederland worden de steroïdhormonen op verschillende manieren bepaald. De verschillende bepalingsprincipes kunnen leiden tot (grote) verschillen in de testuitslagen en verschillen in referentiewaarden. Referentiewaarden en met name afkapwaarden worden lang niet altijd in het eigen laboratorium met de eigen bepaling vastgesteld.

Uiteraard moet voorkomen worden dat op basis van dezelfde uitslag in het ene centrum een bepaalde diagnose wordt gesteld, terwijl in een ander centrum de diagnose met dezelfde uitslag juist wordt uitgesloten. De verschillen in bepalingsmethoden maken vergelijking van uitslagen afkomstig van verschillende laboratoria voor patiëntenzorg of bij wetenschappelijk onderzoek momenteel niet goed mogelijk en het leidt tot onduidelijkheid bij zowel zorgverleners als patiënten.

In de knelpuntenanalyse hebben de zorgverleners de volgende knelpunten aangegeven:

  • Er is een gebrek aan standaardisatie/harmonisatie van hormoonbepalingen.
  • Er is een gebrek aan een uniforme, gestandaardiseerde uitvoering van (dynamische) endocriene testen bij bijnieraandoeningen.
  • Er is onvoldoende kennis en ervaring met de interpretatie van (dynamische) endocriene testen met name in die situaties waarbij factoren spelen die de testen kunnen beïnvloeden.

Deze module geeft op basis van een uitgangsvraag en twee deelvragen inzicht in de factoren die van invloed kunnen zijn op de biochemische endocriene diagnostiek en in de huidige problemen rondom de bepaling van (steroïd)hormonen in Nederland én er worden aanbevelingen geformuleerd om dit in de toekomst te verbeteren. Dit wordt gedaan aan de hand van aanbevelingen, welke vervolgens worden onderbouwd met het best beschikbare wetenschappelijke bewijs of expert opinion.

5.3.2.1 Uitgangsvraag en deelvragen

Uitgangsvraag:

Hoe kan de biochemische diagnostiek bij bijnieraandoeningen in de toekomst worden verbeterd?

Deelvragen:

Welke factoren kunnen invloed hebben op de uitkomst van de endocriene (biochemische) diagnostiek en waarmee moet rekening gehouden worden bij de uitvoering van de test?

Hoe komen we tot een uniforme uitvoering en interpretatie van de biochemische endocriene diagnostiek voor bijnieraandoeningen in Nederland?

5.3.2.2 Aanbeveling en onderbouwing

Deelvraag 1: Welke factoren kunnen invloed hebben op de uitkomst van de endocriene (biochemische) diagnostiek en waarmee moet rekening gehouden worden bij de uitvoering van de test?

Aanbeveling

De internist (-endocrinoloog) is op de hoogte van factoren die invloed kunnen hebben op de endocriene biochemische diagnostiek bij een patiënt met verdenking op een onderliggende bijnieraandoening, probeert die factoren te verminderen/elimineren

of houdt hier rekening mee bij de interpretatie van de resultaten. De internist(-endocrinoloog) consulteert de klinisch chemicus (-endocrinoloog) over de analytische aspecten van het onderzoek indien nodig.

Inhoudelijke verdieping en onderbouwing  

Cortisol

Bij de bepaling van cortisol zijn er verschillende mogelijkheden: totaal cortisol in serum, 24-uurs urine cortisol, mid-night serum of speeksel cortisol, haarcortisol en een serum of speeksel cortisol dagritme. Ook kan cortisol bepaald worden in het kader van een dexamethason remmingstest, insuline tolerantie test, een Metyrapontest of een ACTH- stimulatie test. Een aantal factoren zijn belangrijk bij de bepaling en interpretatie van de bepaling van cortisol.

  Tijdstip van cortisol afname

De productie van cortisol is pulsatiel en heeft een diurnaal patroon. Cortisol-concentraties zijn hoog in de vroege ochtend en nemen onder normale omstandigheden af gedurende de dag. De cortisol productie neemt toe bij fysieke of mentale stress. Bepaling van cortisol

op het juiste tijdstip is belangrijk en is afhankelijk van de onderliggende indicatie voor de test, zoals een hypo- of hypercortisolisme.

Beïnvloeding van het cortisol bindend globuline (CBG)

Cortisol is gebonden aan cortisol bindend globuline (CBG) en albumine. Ongeveer 5% van het cortisol is ongebonden. Er is een intra- en interindividuele variatie van de concentratie van CBG. Een afname of toename van het CBG kan aanleiding geven tot respectievelijk verlaagde of verhoogde cortisol concentraties. CBG is verlaagd bij een thyreotoxicose, levercirrose en het nefrotisch syndroom. Insuline en insulin-like growth factor-1 inhiberen de CBG secretie in vitro en CBG concentraties zijn omgekeerd evenredig geassocieerd met een nuchter glucose en HbA1C. Er bestaan ook verlaagde CBG concentraties op basis van genetische oorzaken. CBG is verhoogd onder invloed van oestrogenen o.a. bij het gebruik van orale anticonceptiva en kan dan aanleiding geven tot een bijna tweemaal hogere cortisol concentratie (toename hepatische CBG productie). Tijdens zwangerschap neemt de cortisol productie toe, is de halfwaardetijd verlengd door een verminderde klaring in de lever en treedt er een verdrievoudiging op van de productie van het CBG. Dit leidt tot verhoogde totale cortisol concentraties. Het zou uitkomst bieden als het vrije cortisol in serum bepaald zou kunnen worden om deze beïnvloeding te voorkomen. Echter, de cortisolconcentratie in urine en speeksel is een goede afspiegeling van de vrije fractie van cortisol.

Medicatie die invloed kan hebben op de cortisol bepaling

In de tabel “Medicatie die invloed heeft op de testuitslag van cortisol” (bijlage 6.21) wordt een overzicht gegeven van medicatie die invloed kan hebben op de interpretatie van cortisol. Mechanismen die hieraan ten grondslag kunnen liggen, zijn bijvoorbeeld beïnvloeding van het metabolisme van cortisol in de lever of kruisreactiviteit van exogene glucocorticoïden.

Heterofiele antilichamen in een cortisol immunoassay

Analytische problemen door aanwezigheid van heterofiele antilichamen komen bij competitieve immunoassays zoals de cortisol assay minder vaak voor dan bij de sandwitch immunoassays, maar kunnen leiden tot een foutief verlaagd cortisol.

Aandachtspunten bij het gebruik van specifieke testen

Speeksel cortisolbepaling

  • Bij het gebruik van speeksel cortisol is het belangrijk aandacht te hebben voor de volgende factoren die kunnen leiden tot een foutief verhoogd cortisol:
  • Contaminatie van de salivette door restant medicatie aan vingers of in de mond (hydrocortison, cortisonacetaat, inhalatiecorticosteroïden)
  • Bloedcontaminatie (kort voor sampling eten of tandenpoetsen, aanwezigheid van gingivitis)
  • Kruisreactiviteit andere steroïden bij bepaling met een immunoassay

24-uurs urine cortisolbepaling

Bij de 24-uurs urine cortisol bepaling is het belangrijk om na te gaan of de urineverzameling correct heeft plaatsgevonden door ook het creatinine te bepalen. Een sterk verminderde nierfunctie geeft een risico op een foutief verlaagde uitslag. Daarnaast kan er bij gebruik van immunoassays kruisreactiviteit optreden t.g.v. verschillende metabolieten van cortisol en sommige synthetische glucocorticoïden waardoor er een risico bestaat op foutief verhoogde cortisol waarden.

Aldosteron en renine

Een aantal factoren zijn belangrijk bij de interpretatie van de aldosteron-renine ratio (ARR).

De ARR kan beïnvloed worden door houding, het tijdstip van de bloedafname, leeftijd, zout intake, aanwezigheid van een hypokaliëmie ten tijde van de test en medicatie. Er moet goed gelet worden op mogelijke oorzaken voor fout-positieve (nierinsufficiëntie, leeftijd >65 jaar, oestrogenen, bètablokkers, NSAIDs, overgewicht) en fout-negatieve uitslagen (hypokaliëmie, zwangerschap, gebruik van ACE-i, angiotensine II receptor blokkers en aldosteron antagonisten).

Bepaling van de ARR wordt bij voorkeur gestandaardiseerd uitgevoerd:

  • verzameling in de ochtend, 2 uur na opstaan, eerst 5-15 min zitten
  • normale zout intake (niet beperkt)
  • normaliseren van het serum kalium nagaan en zo nodig en indien mogelijk aanpassing van medicatie die gebruikt wordt
  • (bijlage 6.22)

Metanefrines

Bij een verdenking op een feochromocytoom bestaat het biochemisch onderzoek uit bepaling van metanefrines in plasma of 24-uurs urine. Metanefrines worden in adrenomedullaire chromaffine cellen geproduceerd door enzymatische omzetting van dopamine, noradrenaline en adrenaline met behulp van catecholamine

O-methyltransferase in respectievelijk 3-methoxytyramine, normetanefrine en metanefrine. Metanefrines zijn dus specifieke markers van chromaffine tumoren. Ze worden continu geproduceerd in de tumor, onafhankelijk van catecholamine afgifte die laag en episodisch kan zijn. Er zijn geen head-to-head vergelijkende studies tussen de diagnostische waarde van plasma en 24-uurs urine metanefrines. Er is onvoldoende bewijs dat plasma metanefrines superieur zijn. Plasma metanefrines hebben een sensitiviteit van 89.5-100% en een specificiteit van 79.4-97.6%. Het onderzoek van metanefrines in 24-uurs urine heeft een sensitiviteit van 85.7-97.1% en een specificiteit van 68.6-95.1% .

Een juiste uitvoering van de test is belangrijk, met name om fout positieve uitslagen te

voorkomen. Deze komen frequent voor, tussen de 19 en 21%. Er zijn een aantal factoren die hierop invloed kunnen hebben.

Gebruik van bepaalde medicatie

In bijlage 6.23 is een overzicht gegeven van de medicatie die invloed kan hebben op de testuitslag. Bij verhoogde uitslagen kan overwogen worden de medicatie te staken en de metanefrines opnieuw te bepalen.

 De houding tijdens afname van plasma metanefrines

Indien bij de eerste bepaling blijkt dat de plasma metanefrines licht verhoogd zijn, wordt aanbevolen de plasma metanefrines te herhalen na tenminste 20 minuten liggen als eerder al een venflon is ingebracht. Een zittende positie geeft eerder foutief verhoogde resultaten door een sterkere invloed van sympathische activiteit.

 Dieet aanpassing

Dieet aanpassing bij metanefrines is alleen noodzakelijk bij het meten van vrije 3-methoxytyramine in plasma of urine.

 Verminderde nierfunctie

Een verminderde nierfunctie kan aanleiding geven tot foutief verhoogde uitslagen.

 Gebruikte assay: immuno-assay vs. LCMS

Deelvraag 2: Hoe komen we tot een uniforme uitvoering en interpretatie van de biochemische endocriene diagnostiek voor bijnieraandoeningen in Nederland?

Aanbeveling

Het is wenselijk om voor de endocrinologische laboratoriumbepalingen in Nederland vergelijkbare resultaten te verkrijgen. Vervolgens kan gestreefd worden naar standaardisatie van de endocriene (biochemische) diagnostiek bij patiënten met bijnieraandoeningen waarbij een nationale consensus wordt bereikt over de definitie van ziekte (referentiewaarden voor normaal en afkapwaarde voor ziekte), de indicatie en praktische uitvoering van de test en definitie en diagnostisch stappenplan bij een recidief. Onderzoek naar de juiste methode om dit te bereiken moet in de nabije toekomst worden ondernomen waarbij internist-endocrinologen nauw samenwerken met klinisch chemici.

Inhoudelijke verdieping en onderbouwing

Om een hormonale onder- of overproductie op een adequate manier te kunnen interpreteren is een sensitieve, specifieke en reproduceerbare test nodig.

Voor bepaling van bijvoorbeeld steroïden zijn verschillende methoden beschikbaar (zie bijlage 6.24). Nederland telt ongeveer 400 medische laboratoria. In deze laboratoria worden voor de bepaling van steroïden verschillende (radio-) immunoassays of high performance liquid chromatography (HPLC), liquid chromatography tandem mass spectrometric assay (LC-MS/MS) of gas chromatography mass spectrometry (GC-MS) gebruikt. De normaalwaarden en afkapwaarden bij de verschillende testen zijn afhankelijk van de gebruikte methode. Het gebruik van verschillende laboratoriummethoden impliceert dus variatie in de referentiewaarden. Ieder laboratorium stelt referentiewaarden vast, meestal o.b.v. de literatuur, bijsluiter of bepaalt deze met de eigen assay. Laboratoria dienen de juistheid van hun bepalingen te onderzoeken in extern ringonderzoek. Uit deze ringonderzoeken blijkt ook dat er voor sommige hormonen grote variatie tussen de verschillende bepalingsmethoden bestaat.

Het is van belang dat zorgverleners kunnen vertrouwen op juiste uitslagen, die bij voorkeur ook in heel Nederland hetzelfde betekenen zodat de juiste diagnose kan worden gesteld en de patiënt goed kan worden vervolgd nadat behandeling is ingesteld.

Het is daarom wenselijk om voor de steroïd, renine en metanefrine bepalingen in Nederland vergelijkbare resultaten te verkrijgen, bijvoorbeeld door te standaardiseren of te harmoniseren.

Dit leidt tot:

  • Mogelijkheid tot het goed kunnen vergelijken en interpreteren van uitslagen in heel Nederland
  • Minder onduidelijkheden bij de interpretatie van uitslagen
  • Verbetering van de representeerbaarheid van de bepaling (bij het vaststellen van het referentiegebied dient meer aandacht te zijn voor de verschillen in patiëntkenmerken, zoals bijvoorbeeld voor specifieke patientengroepen, leeftijd en geslacht)
  • Optimaliseren en faciliteren van (elektronische) uitwisseling van uitslagen
  • Opstellen van een uniforme uitvoering en interpretatie van dynamische endocriene testen

Indien dit gerealiseerd is, is de volgende stap om de (dynamische) endocriene testen te standaardiseren in Nederland. Een goede samenwerking tussen endocrinologen en klinisch chemici is ook hier van groot belang. Er bestaan immers verschillende meningen over de keuze van de test, hoeveel testen er uitgevoerd moeten worden en hoe de voorbereiding op een test moet worden uitgevoerd.

Hierbij kan gewerkt worden aan:

  • Het standaardiseren van het diagnostisch proces
    • Wanneer wordt welke test uitgevoerd?
    • Een uniform stappenplan voor de diagnostiek per bijnieraandoening
    • Protocol voor de praktische uitvoering van de test
  • Definitie van aanwezigheid of afwezigheid van de aandoening
    • Afkapwaarde: wanneer is er sprake van ziekte?
    • Referentiewaarden en vooral, op welke wijze en met welke specifieke assay zijn deze bepaald?
  • Definitie van remissie
    • Het is wenselijk duidelijke definities te formuleren van remissie/falen van behandeling voor de bijnieraandoeningen en hierover consensus te bereiken
    • Het is wenselijk na te gaan of er nationaal afspraken gemaakt kunnen worden over een uniforme uitvoering van testen om remissie na te gaan

Om deze doelen te bereiken is onderzoek en een goede samenwerking tussen alle betrokken partijen in de nabije toekomst noodzakelijk.

5.3.2.3 Kwaliteitscriteria bij module Diagnostiek

  • De diagnostiek bij een patiënt met verdenking op een bijnieraandoening en de interpretatie daarvan wordt uitgevoerd door een internist (-endocrinoloog)
  • Voor het inzetten van de biochemische diagnostiek wordt nagegaan of er factoren aanwezig zijn die tot fout positieve of fout negatieve uitslagen kunnen leiden. Hiertoe wordt indien nodig overlegd met een klinisch chemicus.
  • De patiënt wordt goed geïnstrueerd over het doel, de mogelijke complicaties, voorbereiding en praktische uitvoering van de test
  • De (dynamische) test wordt op een gestandaardiseerde manier uitgevoerd door een verpleegkundige met ervaring op het gebied van endocriene functietesten.
  • De bepalingen worden uitgevoerd in een daartoe gecertificeerd laboratorium

5.3.3. Literatuur

  1. Klose M., Lange M., Rasmussen A.K., Skakkebaek N.E., Hilsted L., Haug E., Andersen M., Feldt-Rasmussen U. Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007 92(4): 1326-1333
  2. Bolland M.J., Chiu W.W., Davidson J.S., Croxson M.S. Heterophile antibodies may cause falsely lowered serum cortisol values. J Endocrinol Invest 2005 28(7): 643-645
  3. Jubiz W., Meikle A.W. Alterations of glucocorticoid actions by other drugs and disease states. Drugs 1979 18: 113-121
  4. Qureshi A.C., Bahri A., Breen L.A. The influence of the route of oestrogen administration on serum levels of cortisol-binding globulin and total cortisol. 2007 66: 632-635
  5. Bright G.M. Darmaun D. Corticosteroid-binding globulin modulates cortisol concentration responses to a given production rate. J Clin Endocrinol Matab 1995 80: 764
  6. Brien T.G. Human corticosteroid binding globulin. Clin Endocrinol 1981 14: 193
  7. Dhillo W.S, Kong W.M., LeRoux C.W. Cortisol-binding globulin is important in the interpretation of dynamic tests of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J Endocrinol. 2002; 146:231–235
  8. Musa B.U., Seal U.S. Doe R.P. Elevation of certain plasma proteins in man following estrogen administration: a dose-response relationship. J Clin Endocrinol Metab 1965 25: 1163
  9. Fernandez-Real J.M., Grasa M., Casamitjana R. Plasma total and glycosylated corticosteroid-binding globulin levels are associated with insulin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1999 84: 3192
  10. McCann V.J. Fulton T.T. Cortisol metabolism in chronic liver disease. J Clin Metab 1975 40: 1038
  11. Ramirez G. Gomez-Sanchez C., Meikle W.A., Jubiz W. Evaluation of the hypothalamic hypophyseal adrenal axis in patients receiving long-term hemodialysis. Arch Intern Med 1982 142: 1448
  12. Hammond G.L., Smith C.L., Underhill D.A. Molecular studies of corticosteroid binding globulin structure, biosynthesis and function. J Steroid Biochem Mol Biol 1991 40: 755-762
  13. Lewis J.G., Bagley C.J., Elder P.A., Bachman A.W., Torpy D.J. Plasma free cortisol fraction reflects levels of functioning corticosteroid-binding globulin. Clin Chim Acta 2005 359: 189-194
  14. Lin H.Y., Muller Y.A., Hammond G.L. Molecular and structu­res basis of steroid hormone binding and release from corticosteroid–binding globulin. Mol Cell Endocrinol 2010 316: 3-12
  15. Torpy D.J., Bachman A.W., Grice J.E. Familial corticos­teroid-binding globulin deficiency due to a novel null mu­tation: association with fatigue and relative hypotension. J Clin Endocrinol Metabolism 2001 86: 3692-3700
  16. Ekins R. Measurement of free hormones in blood. Endocr Rev 1990 11: 5-46
  17. Chan K.C., Lit L.C., Law E.L. Diminished urinary free cortisol excretion in patients with moderate and severe renal impairment. Clin Chem 2004 70: 767-768
  18. Vining R.F., McGinley R.A., Symons R.G. Hormones in saliva: mode of entry and consequent implications for clinical interpretation. Clin Chem 1983 20: 1752-1756
  19. Groschl M. Current status of salivary hormone analysis. Clin Chem 2008: 1759-1769
  20. Wood P. Salivary steroid assays-research or routine? Ann Clin Biochem 2009 46: 183-196
  21. Vogeser M., Briegel J. Effect of temperature on protein binding of cortisol. Clin Biochem 2007 40: 724-727
  22. Vogeser M., Mohnle P., Briegel J. Free serum cortisol: quantification applying equilibrium dialysis or ultrafiltration and an automated immunoassay system. Clin Chem Lab Med 2007 45: 521-525
  23. Christ-Crain M., Jutla S., Widmer L. Measurement of serum free cortisol shows discordant responsivity to stress and dy­namic evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2007 92: 1729-35
  24. Coolens J.L., Van Baelen H., Heyns W. Clinical use of unbound plasma cortisol as calculated from total and corticosteroid-binding globulin. J Steroid Biochem 1987 26: 197-202
  25. Raff H., Brock S., Findling J.W. Cosyntropin -stimulated sali­vary cortisol in hospitalized patients with hipoproteinemia. Endocrine 2008 34: 68-74
  26. Manenschijn L., Koper J.W., van den Akker E. A novel tool in the diagnosis and follow-up of cyclic Cushing’s syndrome: measurement of long-term cortisol in scalp hair. J Clin Endocrinol Metabolism 2012 97 10: 183
  27. Hawley J.M., Owen L.J., Lockhart S.J., Monaghan P.J., Armston A., Chadwick C.A., Wilshaw H., Freire M., Perry L., Keevil B.G. Serum Cortisol: An Up-To-Date Assessment of Routine Assay Performance DOI:1373/clinchem.2016

5.3.4. Bijlagen